Trần Tuệ San được sinh ra ở Hong Kong đến năm 5 tuổi, cô cùng gia đình sang định cư tại Hoa Kỳ. Có sẵn năng khiếu và được người cha là Vũ sư dạy cho khiêu vũ từ bé, Trần Tuệ San luôn mang trong mình ước mơ trở thành một vũ công như cha mình nhưng vào một lần biểu diễn, cô đã không may mắn khiến bản thân bị chấn thương và từ đó không thể nhảy múa được nữa. Ước mơ không thực hiện được, cuộc đời của Trần Tuệ San như rẽ sang một con đường mới.

Năm 1994, sau khi tốt nghiệp Đại học với tấm bằng loại "ưu", cô rời gia đình, một mình trở về Hong Kong như để tìm kiếm cơ hội cho bản thân. Với khả năng ngoại ngữ lưu loát, cô trở thành người dẫn chương trình cho đài Phỉ Thúy – đài chuyên sử dụng Anh ngữ của TVB và kiêm thêm nhiều chức vụ khác sau hậu trường.

Năm 1996, Giám chế Đặng Đặc Hy cần tìm một gương mặt mới để tham gia vào bộ phim Hồ Sơ Công Lý V của ông và Trần Tuệ San chính là người được ông nhắm đến. Quả thật, khi phim phát sóng, phản ứng của khán giả dành cho nhân vật của cô rất tích cực. Ngay sau đó, sếp Đặng đã không ngần ngại giao cho cô vai nữ chính đầu tay Niếp Bảo Ngôn trong bộ phim Truy Tìm Bằng Chứng – sánh đôi bên cạnh đàn anh Lâm Bảo Di. Chính từ lần hợp tác định mệnh ấy, họ đã trở thành một trong số những cặp đôi kinh điển của TVB. Dù khi đó gặp phải rào cản về ngôn ngữ, Trần Tuệ San chỉ hiểu được 20% kịch bản, còn lại tất cả nội dung đều phải dịch sang tiếng Anh nhưng theo nhiều khán giả nhận xét, diễn xuất của cô trong phim hoàn toàn thuyết phục. Vai diễn nữ pháp y lạnh lùng lại đầy nội tâm của cô trong Truy Tìm Bằng Chứng cũng trở thành “chuẩn mực” dùng để đánh giá cho những nhân vật pháp y trong phim TVB sau này.

Cô tiếp tục tham gia hàng loạt các bộ phim ăn khách của TVB vào thời điểm đó với nhiều vai diễn ấn tượng. Bên cạnh đó, cô cũng lấn sang vào lĩnh vực âm nhạc, cho phát hành 3 album & giành được nhiều giải thưởng danh giá. Thành công nối tiếp thành công, Trần Tuệ San dần trở thành gương mặt quen thuộc của khán giả khắp nơi và luôn là một trong những cái tên bảo chứng tỉ suất rating.

Sau khi rời TVB vào năm 2005, Trần Tuệ San vẫn đều đặn tham gia đóng phim. Bên cạnh đó, cô còn thể hiện năng lực chuyên ngành của mình bằng việc viết báo thường kỳ cho các trang báo, tạp chí của Hong Kong.

Thời gian gần đây, cô hạn chế việc đóng phim để dành hầu hết thời gian cho việc học.